아주대학교는 첨단바이오융합대학과 의대, 응용화학과 공동연구팀이 자가면역질환의 핵심 원인 단백질인 내재성 톨유사수용체(TLR)의 과도한 활성을 선택적으로 억제하는 신규 저분자 화합물 ‘ETI41’과 ‘ETI60’을 개발했다고 8일 밝혔다. 연구 결과는 《Experimental & Molecular Medicine》에 게재됐다.
이번 연구는 기존 광범위 면역억제 치료제와 달리 특정 TLR만 선택적으로 억제하는 방식으로, 안정성과 효율성을 높이고 경구 투여가 가능해 환자 편의성을 향상시킨 것이 특징이다. 연구팀은 인공지능 기반 구조-활성도 관계(SAR) 분석을 활용해 후보물질 ETI15를 발굴하고, 이를 최적화해 ETI41과 ETI60을 개발했다.
두 화합물은 세포 내 TLR 3, 7, 8, 9에 강력한 억제 효과를 보이면서 세포 표면 TLR에는 영향을 미치지 않아 높은 선택성을 입증했다. 분자 도킹과 표면 플라즈몬 공명 분석을 통해 TLR 7과 9의 Site 1 결합 부위와 직접 상호작용하며, 주요 염증 신호 경로(NF-κB, MAPK, IRF7)의 활성을 억제하는 것을 확인했다.
전임상 동물실험에서 ETI41과 ETI60은 건선 마우스 모델에서 하루 60mg/kg 경구 투여만으로 표피 두께가 67% 감소하고, 염증성 사이토카인(IL-17A, IL-23) 발현은 90% 이상 억제됐다. 루푸스 모델 마우스에서는 30mg/kg 투여 시 항 dsDNA 생성이 80% 억제되고, 신장 내 IgG 침착이 70% 이상 감소했다. 300mg/kg 고용량 투여에서도 독성이 관찰되지 않아 안전성을 입증했다.
연구를 주도한 김욱 교수는 “이번에 개발한 두 화합물은 면역 반응 전체를 억제하는 기존 치료제와 달리 내재성 TLR 과활성화를 선택적으로 억제하는 세계 최초의 후보물질”이라며 “자가면역질환 치료의 효율성과 안전성, 편의성 측면에서 여러 장점을 갖는다”라고 설명했다.
연구팀은 앞으로 류마티스관절염, 염증성 장 질환, 심혈관계 염증 질환 등 다양한 난치성 자가면역질환으로 적용 범위를 확대하고 글로벌 신약 개발에 나설 계획이다. 이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업과 경기도 GRRC 사업의 지원을 받았으며, 특허 출원과 기술이전이 완료되어 현재 ETI41을 중심으로 후속 임상 개발이 진행 중이다.